Глава 8. Этап регенерации

Во время заболевания патологический процесс затрагивает каждый орган и каждую клетку, отчего функциональная активность их снижается и появляются симптомы органной недостаточности той или иной степени. Так, при повреждении во время системного воспалительного процесса печени нарушаются функции детоксикации, снижается синтез желчи, все синтетические процессы. Достаточно длительное время клинических проявлений такого функционального снижения может быть не видно, а выявить их можно лишь путем лабораторной диагностики.

Однако, когда повреждается критическое количество клеток печени (гепатоцитов), симптомы недостаточности органа проявляются стремительно и достигают угрожающего жизни состояния. К счастью, печень обладает удивительным регенеративным потенциалом. То есть в благоприятных условиях клетки печени могут восстанавливаться и орган может полностью регенерировать до своего стандартного объема. Даже после резекции (оперативного вмешательства и удаления) до 70 % – оставшаяся часть печени успешно справляется со своими функциями, а ее клетки размножаются до тех пор, пока не будет восстановлена, то есть регенерирована, недостающая часть.

Регенерация – это способность тканей к восстановлению структур и функциональной активности. Это достаточно распространенный и активно изучаемый феномен как в природе, так и в человеческом организме. Однако диапазон возможностей к такому восстановлению для разных клеток значительно различается. Определяется способность к регенерации сложностью строения и функциональностью клетки. Например, дождевой червь после повреждения может восстановить половину своего тела, ящерицы «отращивают» достаточно большой объем для восстановления хвоста, птицы сбрасывают перья и затем полностью восстанавливают оперение, млекопитающие сменяют шерстяной покров. Регенеративные способности человеческого же организма значительно скромнее.

Самый регенеративно активный орган человека, безусловно, кожные покровы, которые постоянно обновляются за счет апоптоза и отторжения старых клеток и появления новых. Стоит отметить, что, в отличие от описанных выше примеров, все процессы в организме человека происходят постепенно, в течение длительного срока, поэтому процессы обновления не так заметны.

При повреждении кожные покровы, слизистые оболочки, а также костная ткань могут восстанавливаться, но такой «экстренный» режим не имеет почти ничего общего с процессом обновления, так как требует значительных энергетических затрат. Кроме того, кожные покровы не могут восстановиться из «воздуха» – обязательно должны быть сохранены специальные клетки, которые будут обеспечивать восстановление. Для образования костной мозоли после перелома поврежденная кость должна быть длительное время без движения. Кроме того, успешность восстановления после перелома зависит от возраста человека, гормонального статуса, наличия или отсутствия у него соматических заболеваний, метаболического синдрома и многих других факторов.

Таким образом, регенеративные способности различных органов и тканей могут реализовываться, однако для этого требуется обеспечение целого ряда условий.

При лечении того или иного заболевания немалая часть терапевтического процесса посвящена восполнению функционального дефицита. «Замещение» утерянной или нарушенной функции, зависящее от принимаемых лекарственных препаратов, всегда является временной мерой, а основной целью остается возвращение органа в оптимальный статус, который не нуждается в поддержке и замещении.

По аналогии лекарственная терапия зачастую выступает в роли костыля, на который переносится вес человека с переломом, и этот костыль теряет свою актуальность, когда кость полностью восстанавливается и может выполнять свою функцию. Временное использование костыля или лекарственных средств для «разгрузки» поврежденного органа – нормальное и ожидаемое явление, однако отсутствие перспективы отказаться от костыля в будущем делает терапевтический процесс, по сути, паллиативным.

В конце предыдущей главы мы говорили о том, что восстановление ребенка после перенесенного нейровоспаления можно считать успешным, только если даже при наличии провоцирующих факторов в будущем не будет возникать повторного регресса. Это возможно лишь при полном восстановлении гомеостаза структур нервной системы, стабильного иммунного, митохондриального и гормонального статуса как клеток ЦНС, так и всего организма.

Способность к регенерации нервной системы многие десятилетия является причиной как крупных научных исследований, так и больших споров. Достаточно долго считалось, что, в отличие от других тканей и клеток человека, «нервные клетки не восстанавливаются». Этот частично ошибочный тезис значительно тормозил развитие терапевтических методик, направленных на нейрорегенеративный процесс, а также на нейропластичность в целом.

Почему же «частично» ошибочный тезис? Дело в том, что процесс деления клетки как типичного способа обновления клеточного пула для нейрональной клетки действительно затруднен. Как было упомянуто выше, чем сложнее устроена клетка или ткань, тем ниже ее регенеративный потенциал.

Нервная клетка, безусловно, имеет сложную структуру, множество отростков – аксонов и дендритов, за счет которых нейрон взаимодействует с другими клетками. Устойчивость этих контактов лежит в основе постоянства передачи сигналов в нервной системе, а потеря контактов приводит к нарушению функции и развитию той или иной неврологической симптоматики. Процесс деления нервной клетки, которая уже отягощена наличием всех своих взаимосвязей, невозможен, так как для этого ей бы пришлось для начала разорвать все эти связи. Поэтому самый простой и распространенный путь обновления ткани для нервной системы недоступен.

Тем не менее ткань нервной системы не является постоянной и неизменной в течении жизни, она изменчива, пластична и доступна к восстановлению. Восстановление нервной ткани определяется несколькими процессами – нейрогенезом и нейропластичностью.

Ткань нервной системы обновляется не одномоментно, и обновление не начинается в области повреждения. В области зубчатой извилины, гиппокампа и префронтальной коре располагаются так называемые стволовые клетки, то есть клетки, которые могут дифференцироваться и стать любыми клетками. Стволовая клетка не взаимодействует с нейронами, от нее не зависит передача импульсов, поэтому она доступна делению. Столовые клетки делятся на две клетки: «новую» стволовую (которая останется в запасе) и клетку, которая в будущем превратится в нейрон, эта клетка мигрирует в другие участки мозга (в том числе и отдаленные участки) и, дозревая, начинает выполнять спектр необходимых функций. Постепенное «переключение» на новые нервные клетки позволяет процессу обновления проходить без периодов нарушения межклеточных взаимодействий.

Нейрогенез происходит в головном мозге планово в течение всей жизни, однако интенсифицируется при повреждении, особенно при структурном повреждении, как, например, при инсульте и кровотечении. Менее интенсивно, чем при структурном и грубом повреждении, нейрогенез запускается и при воспалительных и аутоиммунных воспалительных процессах нервных клеток, сопровождающихся нарушением функций.

Патологический процесс не всегда затрагивает всю нейрональную клетку с аксонами и дендритами и приводит к деструкции, зачастую клетка остается сохранной, но нарушается аспект ее взаимодействий в области синапсов. Синапс – это точка контакта между двумя нейрональными клетками или между нейроном и получающей сигнал эффекторной клеткой (как, например, нервно-мышечный синапс и др.).

Если нейрогенез обеспечивает обновление нервной клетки целиком со всем пулом ее взаимосвязей, нейропластичность реализует обновление на уровне синаптических связей и обеспечивает адаптацию нервной системы в целом к изменениям среды.

Таким образом, синаптическая нейропластичность – это свойство синапсов реагировать на физиологические и патологические изменения путем коррекции эффективности синаптической передачи. Синаптогенез в разные возрастные периоды обеспечивает способность мозга к обучению, а также значительно меняется при патологии.

Пластичность ткани нервной системы обеспечивает возможность как анатомического, так и функционального восстановления, а также реструктуризации.

Физиологическая плановая нейрорегенерация, нейропластичность и нейрогенез работают в противовес естественным процессам старения и нейродегенерации. Соотношение регенеративных и дегенеративных процессов определяет стабильность функциональной активности головного мозга.

Низкоресурсный организм, как и организм, столкнувшийся с тяжелым системным воспалительным процессом, имеет закономерно сниженный регенеративный потенциал, отчего способности его к самовосстановлению и дальнейшей саморегуляции нарушены. Реабилитационный (он же регенеративный) этап лечения пациентов направлен на восстановление регенеративного потенциала и регуляторных механизмов, которые его контролируют.

Реабилитационный этап в лечении наших пациентов включает коррекцию митохондриального статуса (лекарственную и инструментальную), комплексную гормональную терапию (заместительную и направленную на восстановление центральной гуморальной регуляции), таргетную пептидную терапию, профилактическую иммунотропную терапию, а также трансплантацию стволовых клеток.

Терапевтические интервенции, входящие в реабилитационный этап, проходят, в зависимости от персональной клинической истории, параллельно или последовательно друг за другом. В стандартных клинических случаях реабилитационный этап идет последовательно после завершенного первого и второго этапа, таким образом, к активации регенеративного потенциала организм пациента уже становится подготовленным, а проводимые мероприятия более эффективными.

Тем не менее следует отметить, что у ослабленных пациентов, больных с быстропрогрессирующими формами заболевания реабилитационный этап может проходить параллельно первому и второму этапу (антигенной разгрузке и детоксикации).

Коррекция митохондриального статуса

Как уже обсуждалось в главе «Митохондриальная дисфункция», энергетический обмен имеет огромное значение не только для функционирования всех органов и систем, но и для определения регенеративных возможностей ткани, так как процесс регенерации – крайне энергетически затратный процесс и в ситуации дефицита не запускается и не поддается адекватной регуляции.

Митохондриальную терапию следует разделить на лекарственную и инструментальную. Лекарственная митохондриальная терапия заключается в назначении лекарственных препаратов, а также биологически активных добавок, которые восстанавливают биохимические каскады реакций. Большая часть применяемых препаратов является кофакторами для ферментов, которые регулируют внутримитохондриальные процессы.

Слепое назначение всех витаминов и микроэлементов – неэффективная и зачастую небезопасная стратегия, восполнение кофакторных дефицитов должно четко соответствовать тем биохимическим изменениям, которые присущи конкретному пациенту. Митохондриальный статус пациента определяется за счет клинической картины, а также конкретизируется путем лабораторной диагностики (исследование молочной кислоты крови, исследование расширенного спектра органических кислот мочи).

Клинические проявления митохондриальной дисфункции достаточно характерны и определяются нарушением мышечного тонуса, рыхлостью, отечностью, бледностью кожных покровов, а также нередко суставной гипермобильностью и диспластичностью. Кроме того, пациенты жалуются на сниженную работоспособность, выносливость, а у детей – на задержку психомоторного и речевого развития.

Биохимически митохондриальную дисфункцию следует классифицировать по степени выраженности, а также по нарушению митохондриальных механизмов. Выделяется компенсированная, субкомпенсированная и декомпенсированная митохондриальная дисфункция, а также дисфункция с преимущественным нарушением цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса), с преимущественным нарушением бета-окисления жирных кислот, с развитием метаболического ацидоза или без него.

Исходя из выявленной клинико-биохимической типологии и выявленных кофакторных дефицитов, назначаются необходимые лекарственные препараты.

К инструментальным методам коррекции митохондриального статуса относится комплекс терапевтических процедур РЕМИТ, разработанный и описанный мною, Василием Олеговичем Генераловым. В состав комплекса входит интервальная гипокситерапия, гипербарическая оксигенация (барокамера), а также озонотерапия, проводимая внутривенно или ректально. Процедуры, составляющие РЕМИТ, в медицине используются давно, однако только их комплексное и своевременное применение обеспечивает должное воздействие на митохондриальный статус пациента. Так, в результате применения комплекса достигаются три задачи – запуск апоптоза дефектных и малоэффективных митохондрий, стимуляция обновления митохондриального пула, повышение активности функционально активных митохондрий.

Стабильный митохондриальный статус является облигатным, то есть обязательным не только для реализации регенеративного потенциала, но и для стабилизации иммунного и гормонального статуса, так как органы, регулирующие их, также нуждаются в достаточном энергетическом обеспечении.

Коррекция гормонального статуса и таргетная пептидная терапия

В главе «Гормональная система» подробно описана важность различных гормонов для человеческого организма. В терапевтической работе имеет глобальное значение дифференциальная диагностика различных дисфункциональных состояний, а также определение центрального или периферического генеза, этиопатогенеза дисфункции, длительность патологического процесса, его стадия и выраженность.

Большая часть гормональных дисфункций, которые мы встречаем в своей клинической практике, – вторичные дисфункции на фоне системных воспалительных процессов. Часть из них сопровождается непосредственным аутоиммунным повреждением желез внутренней секреции, часть же определяется биохимическим истощением на фоне системного воспаления.

Гормональные дисфункции, имеющие центральный генез, – наиболее тяжелые за счет факта повреждения не только самого органа-мишени, но и тотального нарушения центральной регуляции по оси «гипоталамус – гипофиз – орган». Нарушение центрального пути гормональной регуляции происходит по целому ряду причин, от опухолевых процессов в гипоталамо-гипофизарной области до поствоспалительных изменений. Естественно, лишь корректно диагностированная и верифицированная гормональная дисфункция доступна для коррекции.

Терапевтические интервенции, воздействующие на гормональный статус, несут последовательный характер и во многом зависят от изначального состояния пациента.

В ряде случаев пациент в начале лечения нуждается в заместительной гормональной терапии, то есть в назначении лекарственных средств, идентичных естественным молекулам, которые по тем или иным причинам находятся в дефиците и не восполняются самостоятельно. Заместительная гормональная терапия позволяет эффективно и достаточно быстро возместить дефицитарное состояние пациента, однако никогда не является единственным типом терапевтического вмешательства. Задача реабилитационного этапа – восстановить способность организма пациента к самостоятельной регуляции и компенсации, поэтому после этапа восполнения гормонального дефицита необходимо «научить» орган функционировать автономно.

Это достигается сменой стадии заместительной терапии на стадию использования бустеров гормонов, а также сигнальных молекул, которые контролируют выработку гормонов. Таким образом, сначала организму дается готовый продукт, который встраивается в системный метаболизм, а затем даются молекулы-предшественники и создаются условия для их использования. В силу того, что реабилитационный этап в типичных случаях проходит уже на фоне «очищенного» и подготовленного организма, на патологические воспалительные и интоксикационные процессы гормональные ресурсы уже не тратятся. К наиболее тонким и сложным инструментам гормональной терапии относится использование пептидных молекул, которые выполняют роль сигнальных молекул, системно контролирующих гормональный статус в целом. За счет того, что пептидные молекулы осуществляют тонкую сигнальную настройку, такой метод лечения называется таргетным, то есть направленным точно на конкретные биохимические цели.

Стволовые клетки

Как упоминалось ранее, процесс регенерации как в естественных биологических процессах, так и в процессе терапевтических интервенций не может стартовать с нуля. Для восстановления ткани необходим клеточный субстрат. В случае ограниченного повреждения кожных покровов восстановление происходит так называемым путем «первичного натяжения», поврежденный участок восстанавливается полностью и выглядит ровно так же, как до факта повреждения. В случае более глубокого и объемного повреждения кожный покров тоже восстанавливается, но происходит образование рубца, который состоит уже не из клеток эпидермиса, а из клеток соединительной ткани. Несмотря на заживление, участок кожи, замещенный рубцом, отличается от прежнего участка кожи, он не так эластичен, в процессе его образования могут быть вовлечены нервные волокна, из-за чего может сформироваться болевой синдром и т. д. При обширном, тяжелом повреждении кожных покровов ни путь первичного, ни путь вторичного натяжения уже не реализуем, потому что субстрата для регенерации недостаточно. В таком случае используют трансплантат – берется собственный кожный лоскут с других участков или же используется донорский трансплантат. Перенесенный кожный лоскут становится тем самым субстратом, клетки которого делятся и дефект закрывается.

Примерно так же ситуация складывается и при патологии печени. Несмотря на большие возможности клеток печени выдерживать интоксикационную и воспалительную нагрузку, а также скорость регенерации, бывает ряд клинических ситуаций, в которых имеющийся пул гепатоцитов уже не может восполнить дефицитарное состояние. Трансплантация донорского участка печени позволяет в ряде случаев полностью восстановить весь объем органа у реципиента. Человек же, у которого был взял участок печени, также со временем восстанавливается полностью.

К сожалению, не все органы и системы обладают таким регенеративным потенциалом, как кожа или гепатитоциты. К наиболее уязвимым можно отнести поджелудочную железу и, конечно же, центральную нервную систему. Трансплантация клеток нервной системы или поджелудочной на сегодняшнем этапе развития науки невозможна, однако потребность в стимуляции их регенерации возрастает с каждым годом в связи с нарастанием заболеваемости и распространенности сахарного диабета 1-го типа, а также нейродегенеративных заболеваний.

Значимым инструментом реабилитационного этапа в нашей практике является использование метода трансплантации стволовых клеток, то есть не готовых клеток органа, а клеток, которые, в зависимости от текущих потребностей организма, могут дифференцироваться в нужный клеточный пул.

Трансплантация стволовых клеток – хорошо изученная методика, исторически используемая в области гематоонкологии и иммунологии и развившаяся из методологии трансплантации костного мозга.

У пациентов с гематоонкологическим заболеванием (лейкозами) костный мозг, ткань, которая содержит огромное количество стволовых клеток, повреждена, поэтому обновление кровяных клеток не происходит корректно. Образуется большое количество дефектных лейкозных клеток, при этом нормальных клеток крови недостаточно. Таким пациентам или забирается участок здорового костного мозга, или используется донорский костный мозг. Поврежденный костный мозг изымается, проводится химиотерапия, убирающая дефектные клетки, а в «опустошенный» костный мозг заселяются клетки нормального костного мозга, после чего его функциональная активность постепенно восстанавливается.

Стволовая клетка – полипотентная клетка, это означает, что она может дифференцироваться, то есть профилироваться в любую клетку, а значит, и выполнять ее функции. Некоторые запасы стволовых клеток живут в организме человека на протяжении всего срока жизни и обеспечивают естественную регенерацию. Как было упомянуто ранее, некоторый запас столовых клеток есть и в головном мозге, однако это количество рассчитано лишь на плановое обновление тканей и не способно покрыть регенеративный процесс в случае повреждения или воспаления. Отсюда возникает потребность внесения в организм человека донорского пула стволовых клеток.

Костный мозг – значимый, но не единственный источник стволовых клеток. Стволовыми клетками крайне богата пуповинная кровь. В современной регенеративной медицине наиболее эффективно используется именно трансплантация гемопоэтических стволовых клеток пуповинной крови.

Мезенхимальные стволовые клетки, также часто обсуждаемые в научных кругах, имеют значительно меньшую регенеративную активность, так как они не являются клетками первого поколения. Они выращиваются, и каждый цикл деления уменьшает возможности клетки дифференцироваться.

Имеет значение не только факт полипотентности стволовых клеток, но и качество этой клетки, которое во многом детерминируется генетически. Так использование запасенной при рождении собственной пуповиной крови зачастую невозможно, так как это клетки изначально ослабленного организма, и регенеративный потенциал их значительно снижен. Именно поэтому в нашей практике используется донорский материал стволовых клеток.

В отличие от трансплантации костного мозга, трансплантация стволовых клеток – безопасная терапевтическая интервенция, которая не включает трепанобиопсии, необходимости общей анестезии, длительного стационарного периода. Костный мозг – это не только полипотентные клетки, но и клетки на разных стадиях их созревания. Это обязует проводить крайне тщательный подбор донора костного мозга, а также обязательную длительную иммуносупрессию (подавление иммунного ответа), чтобы избежать реакции иммунитета пациента на донорский костный мозг.

Чистая культура стволовых клеток – это иммунологически нейтральная субстанция, клетки не «помечены» и не воспринимаются иммунной системой пациента как чужеродные, поэтому процедура трансплантации стволовых клеток безопасна даже для самых ослабленных пациентов, в том числе недоношенных маловесных детей.

Гемопоэтические стволовые клетки – мощный стимулирующий инструмент, который применяется как для регенерации поврежденных тканей и органов, так и для коррекции иммунного статуса за счет репаративного и иммуннологического действия. В нашей клинической практике трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – ключевой инструмент реабилитационного этапа, позволяющий не только закрепить результаты всех проведенных до этого этапов лечения, но и значительно ускорить процесс реабилитации, а также расширить возможности пациента, что особенно заметно по динамике больных с генетическими синдромами, которые изначально имеют сниженный диапазон возможностей развития нервной системы.

Использование стволовых клеток характерно не только для лечения тяжелых системных заболеваний, нейродегенеративных расстройств и генетических синдромов. Они активно используются при эндокринопатиях, патологии иммунной системы, а также в антивозрастной медицине.

Эффективность трансплантации стволовых клеток определяется не только механизмом «замещения» органного дефекта донорскими клетками. Во многом быстрая результативность достигается за счет паракринных эффектов стволовых клеток, то есть за счет системной стимуляции и регуляции эндокринных желез – надпочечников, тестикул, щитовидной и поджелудочной железы, чья функциональная активность значительно подвержена не только системным процессам, но и быстрее всего истощается с возрастом.

Антивозрастное действие, восстановление репродуктивного здоровья и омоложение организма в целом идет именно за счет стимуляции собственных сил организма, причем такое воздействие более эффективно, чем изолированная заместительная гормональная терапия.

Для того чтобы стволовые клетки давали предсказуемый терапевтический эффект, направленный на потребности конкретного пациента, он должен быть подготовлен к трансплантации. Подготовку можно условно разделить на общую и непосредственно предтрансплантационную.

Концептуальные этапы (антигенная разгрузка, детоксикация, митохондриальная, иммунная и гормональная коррекция), описанные ранее, являются составными частями общей подготовительной работы. Непосредственная предтрансплантационная подготовка включает в себя использование таргетной пептидной терапии, а также инфузионные интервенции с антиоксидантным эффектом.

Отсутствие воспалительных процессов, санация очагов хронического воспаления, компенсация гормонального статуса и митохондриального пула – необходимые параметры для получения максимального эффекта от трансплантации стволовых клеток.

При наличии воспалительного процесса стволовые клетки тоже могут быть эффективны, но тогда их основное действие будет направлено на коррекцию именно иммунного статуса. Когда мы готовим пациента, «зачищаем» почву для трансплантации, мы, по сути, не оставляем стволовым клеткам выбора, в какой орган-мишень им следовать.

Стволовые клетки действуют аналогично естественным факторам человеческого организма, а значит, они подчиняются тем же закономерностям и правилам. Так, при распределении ресурсов (энергетических, гормональных, сигнальных и др.) для организма человека характерна определенная последовательность, которая определяется жизненными потребностями. То есть у взрослого человека с острым гастритом и запросом на антивозрастное воздействие столовые клетки будут компенсировать сначала потенциально опасное для организма воспалительное состояние, а по остаточному принципу тратиться на восстановление гормональных ресурсов и обновление кожных покровов.

В лечении тяжелых заболеваний у детей невозможно «заставить» стволовые клетки двигать развитие когнитивной и речевой функций при наличии моторной задержки и двигательного дефицита. Потому как двигательная задержка с точки зрения биологии концептуально важна для выживания, а речевая функция – это эволюционно значительно более новое и факультативное направление работы нервной системы.

Существуют клинические ситуации, когда стволовые клетки совместно со всем реабилитационным этапом применяются практически сразу, параллельно с первыми этапами или даже до них. Этот вариант возможен для тяжелых, ослабленных пациентов, ресурсов которых настолько мало, что даже необходимые терапевтические интервенции потенциально могут переноситься тяжело. В таком случае клеточная терапия не несет точечного эффекта на орган-мишень, она оказывает общестабилизирующее действие.

После трансплантации стволовых клеток обязательно посттрансплантационное ведение пациента, которое включает персонализированную поддерживающую схему, позволяющую в первую очередь в этот период интенсивного регенеративного процесса профилактировать интеркуррентные инфекции.

При полном комплексном ведении пациента, полноценном проведении и соблюдении этапности и стадийности терапевтического процесса, даже в случаях на первый взгляд малоперспективных и тяжелых, возможно достичь результата в лечении.